最近,來自約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院和其他機構(gòu)的科學(xué)家,利用實驗室動物和人類心肌細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)了“一個細(xì)胞信號故障觸發(fā)心力衰竭”謎團(tuán)背后長期尋求的“罪魁禍?zhǔn)住?。心力衰竭影響將?00百萬美國人和全世界2300萬人,特點是逐步衰弱和心肌硬化以及器官泵血能力的逐漸喪失。
相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在三月十八日的《自然》雜志(Nature),表明一種酶(稱為PDE-9)會干擾身體消除心臟壓力所必需的的自然“制動”系統(tǒng)。實驗結(jié)果表明,這種酶會通過吞噬一個信號分子cGMP而造成傷害,cGMP通??纱碳ば呐K保護(hù)性蛋白(稱為PKG)的生產(chǎn),這種蛋白已知可保護(hù)心肌免受疾病導(dǎo)致的應(yīng)力破壞,如長期高血壓。
研究人員說,PDE-9自然存在于腸道、腎臟和大腦中,是神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮D习Y)的“頭號嫌犯”。但是新的研究表明,這種酶也出現(xiàn)在心臟細(xì)胞中,并且在心力衰竭病人中明顯升高,這表明PDE-9是一個多任務(wù)化的“罪犯”,也是心肌死亡的一個關(guān)鍵促發(fā)者。
為了了解這種酶的作用,科學(xué)家們利用“心臟肌肉的健康是由兩種獨立的機制或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路保護(hù)”的知識。通過兩種不同的化學(xué)物質(zhì)——一氧化氮、心鈉素激活,每個通路都會產(chǎn)生cGMP,這反過來又刺激非常重要的心肌保護(hù)因子PKG。研究人員說,大多數(shù)心力衰竭病例是由于兩個通路的故障而引發(fā)的。
約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院及心臟和血管醫(yī)學(xué)研究所教授David Kass博士說:“這兩個通路的存在相互重疊,但具有不同的功能是大自然的保單——一種自動防故障裝置,以確保如果一個通路發(fā)生故障,另一個通路可以補償和維持心肌功能?!?/span>
近十年前,Kass帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊確定了引發(fā)其中一個信號通路故障的罪魁禍?zhǔn)住环N名為PDE-5的酶,這種酶已知也導(dǎo)致勃起功能障礙。自那以后,科學(xué)家們一直在尋找引起另外一個通路故障的第二“罪犯”。該研究小組說:“PDE-9可能就是我們長期尋找的罪魁禍?zhǔn)??!?/span>
本文首席研究員、約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院心臟病學(xué)研究助理Dong Lee 博士說:“像一個具有多個角色的劇本一樣,心臟肌肉功能是由幾種蛋白質(zhì)、酶和激素的復(fù)雜但完全同步的相互作用造成的。我們的研究結(jié)果表明,就像匯聚在劇本結(jié)尾的兩個次要情節(jié),PDE-5和PDE-9是獨立的操作者,每個都導(dǎo)致心臟肌肉損傷,但是通過不同手段完成的。”
Kass先前的研究表明,PDE5就像它新發(fā)現(xiàn)的“共犯”PDE-9一樣,通過依靠心臟保護(hù)性cGMP和PKG而造成損害。但新的研究結(jié)果揭示了一個重要的差異——PDE-9對第二信號通路刺激的cGMP形式有興趣。
Kass說,換句話說,太多的PDE-9可通過加快cGMP分解,干擾兩個心臟保護(hù)系統(tǒng)中的第二個,這反過來又降低了PKG的水平,使心臟細(xì)胞容易出現(xiàn)故障,并且心肌容易留下疤痕和損傷。
該研究小組還指出,可能馬上會出現(xiàn)阻斷PDE-9活性的心力衰竭療法,抑制PDE-9的藥物已經(jīng)用于阿爾茨海默氏病患者測試。
在目前的研究中,這種PDE-9阻滯劑在心力衰竭小鼠中不僅停止了心臟肌肉擴大和疤痕形成,而且它們幾乎可逆轉(zhuǎn)疾病的影響。
Kass說:“我們相信,PDE-9的發(fā)現(xiàn),把我們推向了創(chuàng)建精確療法(靶定第二通路)或開發(fā)聯(lián)合療法(避免兩個通路發(fā)生故障)的尖端?!?/span>
新的研究結(jié)果可能對于近一半具有特別頑固心衰的患者更有意義,這種心衰是具有保存射血分?jǐn)?shù)的心力衰竭,是一種耐治療性的心衰,患者心臟似乎能正常抽動,但事實上已經(jīng)傷痕累累和硬化。研究人員指出,從這種疾病患者獲得的心臟細(xì)胞,其PDE-9水平比正常心臟高出六倍,從而表明這種形式的疾病患者有更少的心臟保護(hù)性PKG。
在一組實驗中,研究人員用化學(xué)方法刺激人類心臟細(xì)胞和來自新生小鼠的細(xì)胞,以模仿心力衰竭的效果。細(xì)胞膨脹超出其正常的大小,但是當(dāng)用PDE-9解毒劑治療時,細(xì)胞恢復(fù)到接近于正常。
在另一個測試中,科學(xué)家們制備了轉(zhuǎn)基因小鼠,它們不能制造PDE-9,并將它們的心臟細(xì)胞和器官功能與具有完整PDE-9基因的小鼠進(jìn)行對比。與具有完整PDE-9的小鼠細(xì)胞相比,缺乏PDE-9的小鼠細(xì)胞具有更高的cGMP水平。接下來,兩組小鼠接受了主動脈手術(shù)縮小,旨在給心臟產(chǎn)生額外的工作量,從而誘導(dǎo)心力衰竭。缺乏PDE-9基因的小鼠表現(xiàn)要好得多。與具有完整PDE-9的小鼠心臟相比,它們的心臟有更少的疤痕、肌肉增厚和擴張。
在第三個實驗中,科學(xué)家將手術(shù)誘導(dǎo)心力衰竭的小鼠分為三組。一組接受PDE-9阻斷藥物治療,另一組用PDE-5阻滯劑西地那非治療,第三組則服用安慰劑。
治療四周后,服用安慰劑的小鼠完全發(fā)展成心力衰竭,而接受PDE-5阻滯劑或PDE-9阻滯劑治療的小鼠,其心臟肌肉功能和規(guī)模都表現(xiàn)出顯著改善,心臟泵血能力恢復(fù)到接近正常。
為了比較PDE-5和PDE-9抑制劑對心功能的影響,隨后研究人員用一種化學(xué)物質(zhì)飼喂一半的小鼠,這種化學(xué)物質(zhì)可關(guān)閉PDE-5調(diào)節(jié)的心臟保護(hù)性信號通路。在這一組小鼠中,用PDE-5抑制劑治療的小鼠沒有影響。然而,當(dāng)服用PDE-9阻滯劑后,動物心臟顯示出明顯改善。研究團(tuán)隊表示,這一發(fā)現(xiàn)說明了一個概念:心肌衰竭是由兩個獨立的信號級聯(lián)反應(yīng)缺陷引發(fā)的,每一種信號通路都由不同的酶調(diào)節(jié),并且受益于不同的療法。
Kass說:“實際上,這表明,即使一個通路壞了,保護(hù)另一個通路的功能也可以避免疾病發(fā)生?!?/span>