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  • Nature:心率衰竭的罪魁禍首

        最近,來自約翰霍普金斯醫學院和其他機構的科學家,利用實驗室動物和人類心肌細胞,發現了“一個細胞信號故障觸發心力衰竭”謎團背后長期尋求的“罪魁禍首”。心力衰竭影響將近600百萬美國人和全世界2300萬人,特點是逐步衰弱和心肌硬化以及器官泵血能力的逐漸喪失。

     

        相關研究結果發表在三月十八日的《自然》雜志(Nature),表明一種酶(稱為PDE-9)會干擾身體消除心臟壓力所必需的的自然“制動”系統。實驗結果表明,這種酶會通過吞噬一個信號分子cGMP而造成傷害,cGMP通??纱碳ば呐K保護性蛋白(稱為PKG)的生產,這種蛋白已知可保護心肌免受疾病導致的應力破壞,如長期高血壓。

     

        研究人員說,PDE-9自然存在于腸道、腎臟和大腦中,是神經退行性疾?。ㄈ绨柎暮D习Y)的“頭號嫌犯”。但是新的研究表明,這種酶也出現在心臟細胞中,并且在心力衰竭病人中明顯升高,這表明PDE-9是一個多任務化的“罪犯”,也是心肌死亡的一個關鍵促發者。

     

        為了了解這種酶的作用,科學家們利用“心臟肌肉的健康是由兩種獨立的機制或信號轉導通路保護”的知識。通過兩種不同的化學物質——一氧化氮、心鈉素激活,每個通路都會產生cGMP,這反過來又刺激非常重要的心肌保護因子PKG。研究人員說,大多數心力衰竭病例是由于兩個通路的故障而引發的。

     

        約翰霍普金斯醫學院及心臟和血管醫學研究所教授David Kass博士說:“這兩個通路的存在相互重疊,但具有不同的功能是大自然的保單——一種自動防故障裝置,以確保如果一個通路發生故障,另一個通路可以補償和維持心肌功能?!?/span>

     

        近十年前,Kass帶領的研究團隊確定了引發其中一個信號通路故障的罪魁禍首——一種名為PDE-5的酶,這種酶已知也導致勃起功能障礙。自那以后,科學家們一直在尋找引起另外一個通路故障的第二“罪犯”。該研究小組說:“PDE-9可能就是我們長期尋找的罪魁禍首?!?/span>

     

        本文首席研究員、約翰霍普金斯醫學院心臟病學研究助理Dong Lee 博士說:“像一個具有多個角色的劇本一樣,心臟肌肉功能是由幾種蛋白質、酶和激素的復雜但完全同步的相互作用造成的。我們的研究結果表明,就像匯聚在劇本結尾的兩個次要情節,PDE-5和PDE-9是獨立的操作者,每個都導致心臟肌肉損傷,但是通過不同手段完成的?!?/span>

     

        Kass先前的研究表明,PDE5就像它新發現的“共犯”PDE-9一樣,通過依靠心臟保護性cGMP和PKG而造成損害。但新的研究結果揭示了一個重要的差異——PDE-9對第二信號通路刺激的cGMP形式有興趣。

     

        Kass說,換句話說,太多的PDE-9可通過加快cGMP分解,干擾兩個心臟保護系統中的第二個,這反過來又降低了PKG的水平,使心臟細胞容易出現故障,并且心肌容易留下疤痕和損傷。

     

        該研究小組還指出,可能馬上會出現阻斷PDE-9活性的心力衰竭療法,抑制PDE-9的藥物已經用于阿爾茨海默氏病患者測試。

    在目前的研究中,這種PDE-9阻滯劑在心力衰竭小鼠中不僅停止了心臟肌肉擴大和疤痕形成,而且它們幾乎可逆轉疾病的影響。

     

        Kass說:“我們相信,PDE-9的發現,把我們推向了創建精確療法(靶定第二通路)或開發聯合療法(避免兩個通路發生故障)的尖端?!?/span>

    新的研究結果可能對于近一半具有特別頑固心衰的患者更有意義,這種心衰是具有保存射血分數的心力衰竭,是一種耐治療性的心衰,患者心臟似乎能正常抽動,但事實上已經傷痕累累和硬化。研究人員指出,從這種疾病患者獲得的心臟細胞,其PDE-9水平比正常心臟高出六倍,從而表明這種形式的疾病患者有更少的心臟保護性PKG。

     

        在一組實驗中,研究人員用化學方法刺激人類心臟細胞和來自新生小鼠的細胞,以模仿心力衰竭的效果。細胞膨脹超出其正常的大小,但是當用PDE-9解毒劑治療時,細胞恢復到接近于正常。

     

        在另一個測試中,科學家們制備了轉基因小鼠,它們不能制造PDE-9,并將它們的心臟細胞和器官功能與具有完整PDE-9基因的小鼠進行對比。與具有完整PDE-9的小鼠細胞相比,缺乏PDE-9的小鼠細胞具有更高的cGMP水平。接下來,兩組小鼠接受了主動脈手術縮小,旨在給心臟產生額外的工作量,從而誘導心力衰竭。缺乏PDE-9基因的小鼠表現要好得多。與具有完整PDE-9的小鼠心臟相比,它們的心臟有更少的疤痕、肌肉增厚和擴張。

     

        在第三個實驗中,科學家將手術誘導心力衰竭的小鼠分為三組。一組接受PDE-9阻斷藥物治療,另一組用PDE-5阻滯劑西地那非治療,第三組則服用安慰劑。

     

        治療四周后,服用安慰劑的小鼠完全發展成心力衰竭,而接受PDE-5阻滯劑或PDE-9阻滯劑治療的小鼠,其心臟肌肉功能和規模都表現出顯著改善,心臟泵血能力恢復到接近正常。

     

        為了比較PDE-5和PDE-9抑制劑對心功能的影響,隨后研究人員用一種化學物質飼喂一半的小鼠,這種化學物質可關閉PDE-5調節的心臟保護性信號通路。在這一組小鼠中,用PDE-5抑制劑治療的小鼠沒有影響。然而,當服用PDE-9阻滯劑后,動物心臟顯示出明顯改善。研究團隊表示,這一發現說明了一個概念:心肌衰竭是由兩個獨立的信號級聯反應缺陷引發的,每一種信號通路都由不同的酶調節,并且受益于不同的療法。

         Kass說:“實際上,這表明,即使一個通路壞了,保護另一個通路的功能也可以避免疾病發生?!?/span>
     

     

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