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  • 激素性股骨頭壞死信號通路的研究進展

    股骨頭壞死(ON?FH)是骨科常見病和難治性疾病,糖皮質激素(GCs)的大量使用是最常見的導致非創傷性股骨頭壞死的原因之一。截至目前為止,GCs導致股骨頭壞死的具體機制尚未完全闡明,但隨著對細胞內信號通路研究的深入,對于GCs導致股骨頭壞死的信號通路研究已有了初步進展,大量研究證實多種信號通路參與了GCs所致股骨頭壞死發生發展的過程。研究GCs所致的股骨頭壞死發生的信號通路機制對于明確股骨頭壞死的確切機制,為股骨頭壞死進行預防和早期診治有重要幫助。近年來GCs致股骨頭壞死信號通路的研究進展迅速,為此綜述如下。

     

    TGF-β/Smad信號通路

     

    TGF-β/Smad信號通路是一條在細胞生長、分化、凋亡等多個過程中起重要作用的信號通路,是目前信號通路研究的熱點之一。許多研究認為,TGF-β/Smad信號通路與股骨頭壞死的發生有著密切聯系,這一信號通路在調節成骨細胞以及股骨頭血管內皮細胞的成熟及分化,維持成骨細胞與破骨細胞的平衡,增加股骨頭內新生血管形成過程中都發揮重要作用[7]。TGF-β通過與TGF-β受體結合,進而使細胞質內的Smad2/3磷酸化,磷酸化的Smad2/3Smad4結合為Smad2/3復合體而進入細胞核,Smad2/3復合體在細胞核內與靶基因結合從而激活下游靶基因,包括Runx2、Col1a1、α-SMA等。Runx2是骨髓間充質干細胞(BMSCs)向成骨細胞分化的特異性轉錄調節因子,在成骨細胞的分化和成熟過程中起著關鍵作用。TGF-β/Smads作為Runx2的上游信號調節Runx2的活性,活化的TGF-β/Smads信號通路可以促進Runx2的表達,增加成骨細胞的分化,促進成骨形成過程。GCs介導的TGF-β/Smad信號通路抑制可能是骨壞死發生的重要機制之一,GCs的抗炎和免疫抑制作用可以導致TGF-β/Smad表達的降低,造成成骨細胞分化減少,骨量的丟失,同時造成股骨頭血管內皮細胞增殖抑制,血管成熟障礙,血供減少,最終導致股骨頭壞死的發生。

     

    Sol等研究發現IL-36α與IL-36受體結合可以激活Erk通路,活化的Erk可以阻止Smad2/3復合體進入細胞核,進而抑制Smad調控的相關基因Colla1和α-Sma的表達,造成了小鼠模型中骨壞死的發生。Yu等研究發現神經多肽Y1受體可以通過Erk抑制Smad2/3復合體進入細胞核,減少GCs引起的成骨細胞生成和分化障礙。Yang等對GCs大鼠模型的研究發現,淫羊藿和女貞子可以通過激活TGF-β/Smad信號通路,促進成骨細胞生成,增強骨的強度,減少骨量丟失。Zhang等研究發現,維生素K2可以通過上調TGF-β的表達,增強GCs大鼠模型中股骨頭內血管內皮細胞的增殖和血管生成,對股骨頭血供具有保護作用,減少股骨頭壞死的發生??梢?,GCs導致的TGF-β/Smad信號抑制與股骨頭壞死的發生密切相關。

     

    Wnt/β-catenin信號通路

     

    Wnt/β-catenin信號通路是一條在進化中高度保守的信號通路,關于這一通路的研究目前也有許多進展。這一通路涉及維持成骨細胞前體細胞分化為成熟的成骨細胞,調控成骨細胞的增殖、存活以及抑制成骨細胞的凋亡,在股骨頭壞死的發生中也被認為起了重要作用。Wnt與膜卷曲受體(frizzled)和LRP5/6共受體的結合形成Wnt信號通路的起始信號,抑制胞質內β-catenin的失活并促使它進入細胞核并在細胞核內聚集。細胞核內β-cateninT細胞因子/淋巴增強因子(TCF/LEF)結合并使其活化,β-catenin-TCF/LEF復合體可以與目標基因(例如Runx2、Bcl-2、c-Myc、cyclinD1)的識別序列結合并調節目標基因的表達,激活下游信號,發揮調控作用,包括促進成骨形成以及抑制成骨細胞的凋亡,增加堿性磷酸酶在間充質多能細胞系的表達,抑制骨壞死的發生。Wnt/β-catenin信號通路的重要性還體現在可以通過其下游信號PPARγ抑制骨髓間充質干細胞(BMSCs)分化為軟骨細胞和脂肪細胞,BMSCs的這種多分化能力以及GCs導致的異常分化與股骨頭壞死的發生密切相關。GCsWnt信號通路的影響在于抑制了β-catenin的活化以及調節成骨細胞上Wnt信號相關分子的表達,使BMSCs脂肪化增加,并減少成骨細胞的生成。

     

    Liu等研究發現,GCs可以增強Dickkopf-1這一Wnt信號通路拮抗劑的表達,導致骨量的丟失以及細胞向脂肪細胞的分化。Chen等研究發現,sFRP1作為Wnt信號通路抑制劑可以造成大鼠骨壞死的發生,而GCs可以造成Wnt信號通路下游基因表達降低,明顯增強了細胞凋亡進程。這些研究表明GCs通過Wnt/β-catenin信號通路對骨壞死的發生起了重要作用。

     

    PI3k/Akt信號通路

     

    PI3k/Akt信號通路是一條涉及細胞凋亡的信號通路,有研究認為這一信號通路在抑制成骨細胞的凋亡過程中起重要作用,抑制PI3k/Akt信號通路可能是GCs導致的成骨細胞凋亡的重要機制之一。磷脂酰肌醇3激酶(PI3k),由控制亞基p85和催化亞基p110組成。p85和酪氨酸激酶受體的反應導致自身構象發生變化,從而使p110激活,來激活下游的Akt信號。而如果細胞內p85單體表達增加,則過量p85可以與p85/p110異二聚體競爭性結合酪氨酸受體,從而抑制Akt信號的表達。

     

    目前的研究認為Akt是細胞內一個重要的抑制細胞凋亡的信號,它通過直接阻止糖原合酶激酶3β活化來保護細胞周期蛋白D1cyclinD1)不被蛋白酶體降解,并且可以限制細胞內p53蛋白的水平,而p53蛋白和cyclinD1都是細胞內維持細胞周期正常進行并抑制凋亡的蛋白,Akt通過對p53cyclinD1的調節,防止了正常細胞周期的停止,可以有效的阻止細胞凋亡。GCsPI3k/Akt信號通路的影響主要體現在p85的表達受糖皮質激素受體(GR)活化的調控。GR在與GCs結合后活化,進入細胞核與靶基因結合,使p85的表達增高,過量的p85抑制Akt信號的表達,從而使Akt對成骨細胞的保護作用減弱,大量成骨細胞凋亡,最終導致股骨頭壞死的發生。

     

    Piovan等研究認為,PI3KAkt的抑制劑可以增強GCs導致的細胞凋亡效應。Zhou等對小鼠成骨細胞的研究發現缺氧環境下GCs通過與GR結合增加細胞內p85的表達,從而抑制PI3k/Akt信號通路,導致成骨細胞凋亡以及細胞周期停止。Liu等研究認為,PI3k/Akt信號通路對股骨頭內血管內皮細胞也可以產生作用,人多能干細胞分泌物可以通過激活PI3k/Akt信號增強股骨頭內血管內皮細胞的增殖,遷移和成血管能力,維持股骨頭血供,對股骨頭壞死的治療有積極作用??梢?/span>PI3k/Akt信號通路GCs導致的股骨頭壞死中發揮重要作用。

     

    TLR4信號通路

     

    Toll樣受體4TLR4),是toll樣受體家族中最常見的一種,TLR4主要表達于單核/巨噬細胞和樹突狀細胞,識別病原的分子模式,在免疫識別和免疫應答中起作用。有研究認為在骨細胞上也有TLR4的表達,并且它的活化參與到TLR介導的破骨細胞形成,影響破骨細胞的分化。它是免疫反應與骨代謝紊亂之間聯系的橋梁。TLR4的信號傳導是MyD88依賴性的,MyD88活化TLR4信號通路下游的NF-κB,NF-κB誘導共刺激分子的表達來活化破骨細胞。NF-κB是一種重要的轉錄信號分子,可以調節多種免疫與炎癥相關基因的表達。NF-κB信號通路被認為是激活破骨細胞以及促進破骨前體細胞成熟的最重要的一種信號通路,NF-κB引起單核/巨噬細胞的增殖,并最終形成破骨細胞[20]。GCs可以引起TLR4信號通路的異?;罨⑶腋蓴_免疫反應,激活TLR4信號通路下游的NF-κB,導致正常的骨代謝平衡被打破,大量單核/巨噬細胞的增殖,引起破骨細胞增殖和活化,造成股骨頭內骨量的減少,骨質疏松,最終導致了股骨頭壞死的發生。同時,經TLR4途徑活化的單核/巨噬細胞還可以引起一系列的炎癥反應,造成股骨頭內纖維血管組織的增生,骨結構破壞,也是股骨頭壞死發生的可能機制之一。

     

    Lei等研究發現,使用TLR4受體阻斷劑TAK242的對照組大鼠骨壞死明顯減少,表明TLR4信號通路介導的免疫異??赡苁菍е录に匦怨晒穷^壞死的重要機制。Shunichiro等研究發現,TLR4的配體LPS可以顯著增加小鼠模型中骨壞死的發生,表明TLR4信號通路對股骨頭壞死的發生有顯著的影響。

     

    PPARγ信號通路

     

    過氧化物酶體增殖物激活型受體(PPARγ)是一種由配體激活的核轉錄因子,屬于核受體基因超家族中的一員,在骨髓間充質干細胞(BMSCs)的分化過程起重要作用,可以刺激BMSCs脂肪化,并抑制成骨細胞形成。BMSCs是一種具有多能分化能力的細胞,可以分化為成骨細胞、脂肪細胞、成纖維細胞甚至肌母細胞[25,26]。研究顯示,GCs可以通過β-catenin途徑來激活PPARγ,活化的PPARγ促進BMSCs向脂肪細胞分化,BMSCs大量向脂肪細胞分化導致股骨頭內積聚過量的脂肪細胞,可以增加股骨頭內的壓力、形成脂肪栓塞、造成小血管閉塞、阻塞股骨頭血供,這些都可能是GCs所致的股骨頭壞死的機制之一。相應的,BMSCs大量向脂肪細胞分化導致成骨細胞的分化減少,成骨細胞水平的降低,導致骨量的減少,骨結構破壞,也是股骨頭壞死發生的原因之一。GCs導致的BMSCs的異常分化,造成股骨頭內脂肪細胞與成骨細胞之間分化的不平衡,在股骨頭壞死的發生過程中至關重要。

     

    Jiang等研究發現,在GCs所致股骨頭壞死的大鼠模型中,PPARγ在mRNA水平和蛋白水平都有明顯的表達上調,研究表明GCs可以導致骨髓細胞從原始的成骨過程轉變為脂肪化過程,普伐他?。?/span>pra?vatsatin)可以通過抑制PPARγ的表達并激活Wnt信號通路來調節脂肪細胞與成骨細胞的平衡,阻止股骨頭壞死的發生。Kong等研究發現中藥活骨方可以通過抑制PPARγ調節脂代謝,使BMSCs向脂肪細胞的分化減少,成骨增加,從而抑制小鼠模型中骨壞死的發生。Li等研究發現,丹酚酸B可以抑制大鼠模型中PPARγ的表達,減少BMSCs的脂肪化從而阻止了GCs所致的股骨頭壞死的發生。Han等研究發現,MDR1基因編碼的一種糖蛋白P-glycoprotein可以通過抑制PPARγ的表達,來增強BMSCs的成骨化進程,從而抑制GCs所致的股骨頭壞死的發生??梢?/span>PPARγ信號通路對BMSCs的調控在股骨頭壞死的發生過程中起重要作用。

     

    TNF-α-STAT1-Caspase-3信號通路

     

    TNF-α-STAT1-Caspase-3信號通路是一條參與細胞凋亡過程的信號通路,有研究表明,在GCs所致的骨壞死過程中,這一信號通路也發揮了作用。GCs對這一信號通路的影響在于對脂肪細胞和巨噬細胞的調控。作為GCs的靶細胞,脂肪細胞和巨噬細胞可以產生過量的TNF-α,從而激活STAT1-Cas?pase-3信號,影響骨細胞和成骨細胞的凋亡,造成股骨頭壞死的發生。Wu等研究發現IL-4可以影響GCs對巨噬細胞的調控,抑制STAT1-Caspase-3信號通路的表達來減少TNF-α所致股骨頭壞死的發生。

     

    總結

     

    GCs導致的股骨頭壞死是一個多機制,多信號參與的過程,雖然目前對GCs所致的股骨頭壞死的具體機制仍未闡明,但對這一領域的研究已有了許多進展。GCs在與GR結合后進入細胞核內,并通過一系列信號通路促進或抑制目標基因的表達,發揮生理效應。GCs通過多種信號通路在調節成骨細胞和骨細胞的凋亡、骨髓基質細胞的脂肪化以及破壞成骨細胞與破骨細胞的平衡上都有著重要的影響。成骨細胞和骨細胞的大量凋亡會造成骨量的減少,進而造成骨質疏松以及股骨頭壞死的形成。骨髓間充質干細胞脂肪化的增加導致股骨頭內脂肪細胞增多,股骨頭內壓力增高,脂肪栓塞以及動脈閉塞開始出現,最終造成股骨頭壞死的發生。成骨細胞分化減少與破骨細胞的分化增加導致成骨細胞與破骨細胞的平衡被打破,會造成骨質破壞的增加,骨量的減少,最終造成股骨頭壞死的發生。希望在將來的研究中,能對激素性股骨頭壞死的發生機制有進一步深入的研究,為股骨頭壞死進行預防和早期診治有重要幫助。

     

    來源:中國矯形外科雜志

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