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  • 腦腫瘤干細胞向血管內皮細胞分化的研究進展

    腦腫瘤干細胞是腦腫瘤內存在的類似干細胞的細胞亞群,具有自我更新能力并能產生異質性腫瘤細胞。與非腫瘤干細胞來源的腫瘤細胞相比,腦腫瘤干細胞表面表達了與神經干細胞表面相同的分子標記物(如CD133、Nestin),導致細胞的免疫原性降低,并抑制T細胞等免疫細胞的功能,使機體的免疫系統無法正常發揮作用。另一方面,膠質瘤干細胞高表達多種耐藥因子及DNA損傷修復因子、侵襲因子,促進腫瘤浸潤生長并可以有效耐受放射治療及化療藥物的治療。

     

    腫瘤血管有支持腦腫瘤生長的功能,而這些腫瘤干細胞則可以直接分化為血管內皮細胞或通過調節血管內皮細胞生長因子的方式來幫助腫瘤血管的生成。因此本文的研究對象將著重于腫瘤血管與腦腫瘤干細胞之間的關系。

     

    1.腦腫瘤干細胞

     

    腦腫瘤是指發生在中樞神經系統的腫瘤,是以低生存率為特征的一類疾病。惡性膠質瘤(世界衛生組織分類為Ⅲ~Ⅳ級的膠質瘤的五年生存率只有33%,其中最常見的是膠質母細胞瘤。近年來有學者提出了腫瘤干細胞假說,認為腫瘤來源于具有自我更新能力的細胞,并且該細胞可以分化成腫瘤內部的各種組織結構,在不同種類的中樞神經系統腫瘤中均成功提取出了腫瘤干細胞。

     

    有明確的證據表明,腦腫瘤干細胞是腦腫瘤產生和發展的基礎。因此,更加深入的研究腦腫瘤干細胞可以更好地指導腦腫瘤的治療,為腦腫瘤的治療提供新思路。BaoS等已經從神經干細胞中提取出了膠質瘤干細胞標志物,證明許多維持神經干細胞正常功能的轉錄因子和結構蛋白同樣作用于膠質瘤干細胞,包括SOX2、NANOG、OLIG2基因、MYC基因、MUSASHI1、BMI1、NESTIN和分化抑制蛋白1ID1),然而,由于從神經干細胞中提取膠質瘤干細胞標志物仍沿用較傳統的方法,比如流式細胞計等,所以提取出的標志物比較有限。

     

    隨著近年來科學技術的發展,許多潛在的細胞表面標記物被發現和提出,包括CD133、CD15(也被稱為Lewisx或階段特異性胚胎抗原SSEA1)、整合素α6、CD44、L1CAMA2B5。這些類型的細胞表面標志物能夠介導細胞和微環境之間的相互作用,維持腫瘤干細胞的正常功能。腫瘤干細胞是一個特殊的細胞群體,它不僅僅幫助腫瘤抵抗放化療及藥物治療,甚至能夠改變腫瘤的基因組,使腫瘤變得更具侵略性,所以為了治療腦腫瘤,所有腫瘤細胞,特別是腫瘤干細胞必須被完全清除。

     

    2.腫瘤內血管的生成

     

    2.1腫瘤內血管生成的不同形式:包括出芽式血管生成、血管攝取、血管征用、血管擬態和腫瘤干細胞轉化。腫瘤的發生、生長、浸潤和轉移是一個多步驟的復雜過程,腫瘤內血管的生成在此過程中起決定性作用。其中血管擬態是指腫瘤細胞融入血管后形成與正常血管相似的血管結構的過程。在各種人類可能患有的腫瘤中都發現了血管擬態的存在,包括乳腺癌、卵巢癌和肺癌、腦膠質瘤和惡性肉瘤,這些結果均表明血管擬態是腫瘤內血管生成的方式之一。此外腫瘤干細胞可以通過獨特的細胞融合機制分化為血管內皮細胞,因此,可以推測腫瘤干細胞有助于腫瘤血管中血管內皮細胞的生成。

     

    Bussolati等發現腎腫瘤干細胞可以在體外條件下分化為血管內皮細胞,乳腺癌干細胞可以分化成為血管內皮細胞,這些研究均表明腫瘤干細胞可以分化稱為血管內皮細胞,參與腫瘤內血管的生成。膠質瘤作為侵襲程度極高的惡性腫瘤,它內部血管結構的復雜程度與腫瘤的惡性程度及臨床治療的預后密切相關,因此,腫瘤血管內皮細胞靶向治療將成為抗腫瘤血管生成治療的一大熱點。

     

    2.2血管周細胞的主要作用:血管周細胞是大腦神經血管單位的重要組成部分,具有支持血管結構的功能,維護血腦屏障,促進血管成熟,引發血管出芽。研究表明腫瘤干細胞可以分化為血管周細胞,而血管周細胞在保持腫瘤血管功能、促進腫瘤生長方面均具有重要作用。

     

    血管周細胞嵌入到毛細血管內皮細胞的基膜中,通過直接接觸和分泌旁信號的方式來維持血管的完整性和功能性。血管周細胞和內皮細胞之間的相互作用關系可以影響腫瘤內血管的生成,當以腫瘤血管內皮細胞作為治療靶點時,血管周細胞網絡常常作為腫瘤血管的功能核心而存在,同樣,當腫瘤血管內皮細胞周圍存在不正常的血管周細胞時,腫瘤的血管系統往往呈現出異常的形態,這表明血管周細胞對于保護血管內皮細胞具有很重要的作用。

     

    同時,血管周細胞較少的腫瘤更易于被放療和化療所攻擊,表明血管周細胞可以幫助腫瘤抵抗放化療。血管內皮細胞和周細胞的相互作用關系在腫瘤組織和正常組織之間也存在本質上的區別,然而,這種機制仍不十分明確,探索血管內皮細胞和血管周細胞之間的相互作用關系,以及腫瘤內血管的發生、發展機制,將會是腫瘤血管靶向治療研究的新方向。

     

    3.腫瘤干細胞向血管內皮細胞的轉化

     

    研究表明,腫瘤干細胞可以通過獨特的細胞融合機制分化為血管內皮細胞,并且腫瘤干細胞有助于腫瘤血管中血管內皮細胞的生成。Bussolati等采用微球體培養的方法培養人乳腺腫瘤干細胞,成功獲得了腫瘤干細胞源性的血管內皮細胞,并且這些細胞表達出了多種內皮細胞標志物(如CD31、VEcadherin、CD105vWF)。AlveroAB等發現卵巢腫瘤干細胞可以分化為血管內皮祖細胞,并能夠在異種移植腫瘤模型中形成血管樣結構。

     

    RicciVitiani等發現大部分膠質母細胞瘤中的血管內皮細胞與腫瘤細胞有著相同的染色體改變,表明血管內皮細胞有腫瘤干細胞源性,證實了膠質母細胞瘤干細胞在腫瘤血管形成過程中可以轉化為血管內皮細胞。他們在體外實驗中成功地在膠質母細胞瘤樣本中分離出CD133+)和CD31+)的血管內皮細胞,這項細胞分化的體外實驗研究在隨后的體內實驗中得到了進一步擴充,通過向免疫系統受損的小鼠中進行原位注射或皮下注射人膠質母細胞瘤干細胞,使其變為腫瘤異種移植的模型,隨后在此模型中發現了人血管內皮細胞的存在。ZaidiHA等以基因小鼠模型為基礎,成功的從大腦膠質母細胞瘤中追蹤到了內皮細胞源性的腫瘤啟動細胞,并且排除了細胞融合的可能,進一步證實腫瘤干細胞有轉化為血管內皮細胞的能力,并且可以直接促進腫瘤血管的生成。

     

    來源:孫正,李坤正,肖宗宇,張正平.腦腫瘤干細胞向血管內皮細胞分化的研究進展

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