<nav id="r8owu"></nav>
  • <wbr id="r8owu"><source id="r8owu"></source></wbr>

    <nav id="r8owu"><listing id="r8owu"><small id="r8owu"></small></listing></nav>
  • 當前位置 :主頁 > 行業動態 > 行業動態 >
    膠質母細胞瘤中微RNA的功能及臨床價值的研究進展

    膠質母細胞瘤(glioblastoma,GBM)是最常見的神經系統惡性腫瘤之一,也是惡性度最高的神經膠質瘤(WHO分級為Ⅳ級)。GBM具有生長快、轉移早、病程短的特點,超過70%GBM患者在出現后癥狀約6個月病死,5年生存率低于10%。GBM主要起源于星形膠質細胞及少突膠質細胞,相關致病機制十分復雜,而且目前臨床上并無特別有效的治療方法,手術切除也因腫瘤早期易發生侵襲轉移而容易復發。

     

    RNAmicroRNA,miRNA)是包含22個核苷酸序列的非編碼RNA,不具有翻譯蛋白質的功能,其主要通過直接結合到靶標功能基因上來調控基因表達,從而發揮相應的生物學功能。近年來針對GBMmiRNA表達情況及其相關功能機制的研究顯示,多種miRNA參與GBM發生與發展的整個過程調控,miRNA無論是作為診斷評估標志物還是作為新的分子生物治療靶點都有重要的臨床價值?,F對特異性miRNAGBM中的功能作用及相關臨床應用價值的研究進展進行綜述。

     

    1.miRNA參與GBM的致病

     

    類似其他惡性腫瘤,GBM有十分復雜的致病機制,且不同的GBM階段參與的多方面調控因素有一定的差異。作為分子調控機制的重要參與者,miRNA以其特異的功能作用參與GBM的致病及進展過程。

     

    1.1特異miRNA參與調控GBM的增殖

     

    相關的研究方面,如Xu等基于細胞系模型(T98GLN229細胞)的研究顯示,miR-92b能夠通過熱激蛋白70相互作用蛋白C/miR-92b/10號染色體缺失的磷酸酶張力蛋白三者之間的相互作用來調控磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號通路的表達,而磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B信號表達的升高能夠促進GBM細胞的增殖,反之降低miR-92b的表達能夠減弱GBM的生長。Yang等也發現,GBM腫瘤組織及U87細胞株中均存在miR-196a-5p表達升高,而miR-196a-5p能夠靶向抑制鋅指蛋白結構域11的表達,動物實驗顯示,增強鋅指蛋白結構域11的表達能夠在抑制GBM腫瘤細胞的生長同時促進腫瘤細胞凋亡。因此,miR-196a-5pGBM的促進作用主要通過抑制ZMYND11來實現。

     

    Liu等在針對GBM致病機制的研究中發現,miR-153能夠調節GBM腫瘤細胞的谷氨酰胺代謝,與匹配的癌旁組織相比,GBM腫瘤組織中的miR-153存在顯著的表達降低,且谷氨酰胺合成顯著增多(腫瘤細胞增殖代謝旺盛的標志物),機制研究顯示miR-153能夠直接靶向作用于谷氨酰胺激酶來抑制谷氨酰胺合成,GBMmiR-153的表達降低導致谷氨酰胺合成增加。Wu等的研究也發現,GBM中存在miR-18a表達升高,miR-18a主要通過直接靶向調節色素框同源蛋白7的表達來促進GBM的發生,而色素框同源蛋白7能夠參與調控GBM的細胞周期。Zhou等的研究發現,GBM組織中存在miR-141-3p的表達升高,且miR-141-3p的升高程度與p53的表達呈正相關?;谛∈竽P偷难芯匡@示,miR-141-3p能夠促進GBM腫瘤細胞增殖及增強GBM對替莫唑胺(temozolomide,TMZ)的耐受,這一作用主要是通過直接靶向調節p53基因的表達來實現。上述研究結果也提示miRNA在促進GBM增殖中發揮重要的調控作用。

     

    1.2特異miRNA參與調控GBM的侵襲

     

    GBM的惡性度極高,早期即可發生侵襲及遠處轉移。如Li等研究發現,來源GBM患者的癌組織或GBM細胞系(U87A172細胞)均存在顯著的miR-30b-5p表達升高,且miR-30b-5p升高程度與更差的臨床預后相關。機制研究顯示,miR-30b-5p與脯氨酸富集跨膜蛋白2表達呈正相關,減弱miR-30b-5p表達可以降低脯氨酸富集跨膜蛋白2,從而減低U87A172細胞的增殖及侵襲能力,提示miR-30b-5p主要通過靶向調節脯氨酸富集跨膜蛋白2的表達來促進GBM的進展。

     

    Lee等基于細胞模型(LN229、T98GU87細胞)的研究也發現,miR-296-5p能夠促進GBM細胞的侵襲及轉移,這一功能主要是通過miR-296-5p直接調節(抑制)神經生長因子受體及caspase-8的表達來實現,而減弱神經生長因子受體及caspase-8表達的GBM細胞侵襲能力更弱。Wang等也探討了miR-217GBM的致病及調控作用,結果顯示在GBM組織及細胞系中均存在miR-217表達升高及Tyr-3/Trp-5單氧酶激活蛋白γ表達降低,在體外試驗中降低miR-217的表達或升高Tyr-3/Trp-5單氧酶激活蛋白γ表達能夠抑制U87細胞的增殖、遷移、侵襲及有絲分裂。功能研究顯示,miR-217可以直接靶向結合Tyr-3/Trp-5單氧酶激活蛋白γ的3'-非翻譯區從而抑制其表達,提示miR-217參與了對GBM侵襲的調控。

     

    2.miRNA用于GBM診斷及預后

     

    GBM的惡性度極高,患者一般在就診時已出現早期轉移,預后極差。對GBM的準確診斷及預后評估有助于臨床采取針對性治療措施,改善患者遠期預后及生活質量。除外作為診斷金標準的有創性活檢,無創的影像學及血清學檢查在診斷及預后中也有重要價值。隨著分子生物學檢測技術的進展,針對GBM中特異性miRNA的檢測更為便捷,也為miRNA用于改進對GBM診斷及預后提供了重要支持,大量的研究數據也顯示了miRNA在這方面的良好應用價值。

     

    2.1特異性miRNA用于改進對GBM診斷的價值

     

    由于GBM存在特異性miRNA表達改變,學者也對miRNA用于GBM診斷的臨床價值進行了相應的研究。如Toraih等基于原發性多形性GBM患者臨床標本(n=43)的研究顯示,GBM組織中miR-16、miR-17、miR-21、miR-221、miR-375存在表達升高,而miR-34a表達降低,其中miR-34、miR-17、miR-221、miR-21用于診斷GBM的曲線下面積(area under curve,AUC)由高至低依次為0.927、0.900、0.845、0.836,診斷靈敏度及特異度均較高。

     

    同時研究還發現,miR-221水平與甲基鳥嘌呤-DNA轉移酶(反映腫瘤細胞能耐受的DNA損傷程度)甲基化程度存在顯著正相關(P0.001),而miR-17、miR-221miR-326表達水平與臨床復發比例呈負相關(P0.001),提示這些miRNA指標的重要診斷評估價值。此外,Akers等對GBM患者腦脊液標本中的miRNA表達情況進行了研究,結果顯示,9miRNA存在異常表達,研究同時構建了包含多種表達異常miRNA的評分模型,結果顯示聯合評分與GBM腫瘤體積呈顯著正相關(P=0.008),聯合評分診斷GBM的靈敏度及特異度分別為67%80%,顯示出基于腦脊液檢測結果的聯合評分用于GBM的診斷價值。

     

    2.2單項miRNA指標用于GBM患者預后的臨床價值

     

    由于GBM是惡性度很高(WHO分級Ⅳ級)的神經系統腫瘤,無創生物學指標在用于GBM的準確預后評估中有重要的價值。在特異miRNA用于GBM患者預后的臨床研究方面也積累了大量的數據。如Xiong等針對miR-141用于人GBM的預后價值進行探討,結果顯示,GBM細胞株及人源GBM標本組織中的miR-141表達存在顯著降低,增強miR-141表達能夠抑制GBMLN229U89細胞系的增殖。miR-141程度降低的GBM患者,腫瘤分期更高、臨床預后更差、生存時間更短,Cox分析顯示低miR-141表達是不良預后的獨立危險因素。

     

    Cheng等的研究也發現,miR-144-3p能夠作為GBM患者的預后指標,GBM患者腫瘤組織中miR-144-3p的表達程度較配對的癌旁組織顯著降低,且血清miR-144-3p與腫瘤分期及復發呈顯著負相關,Cox分析顯示低miR-144-3p水平是不良預后的獨立預測因素。功能研究顯示,miR-144-3p主要通過靶向調節FZD7的表達來抑制GBM細胞侵襲及轉移。Chen等對血清miR-203水平用于GBM患者臨床預后的價值進行了研究,與低惡性度分期膠質瘤及健康對照相比,GBM患者血清miR-203水平顯著降低,低miR-203水平與更大的腫瘤體積及更低的卡氏評分呈正相關,低miR-203水平患者總體生存時間及無進展生存時間更短,低miR-203也是不良預后的獨立危險因素。MalekpourAfshar等的研究顯示,GBM癌組織中的miR-93的表達較正常腦組織更低,低miR-93表達水平與高腫瘤分期相關(P=0.02;多因素分析顯示,miR-93低表達是不良預后的獨立危險因素(HR=4.3,95%CI0.817.2,P=0.02)。

     

    2.3多項miRNA聯合評分模型的預后價值

     

    包括miRNA在內的多項指標聯合模型有助于改進單項指標評估的準確度,也得到了研究者的關注。如Yuan等基于大樣本GBM患者隊列(n=563)的miRNA芯片篩查結果構建了納入3miRNAmiR-222、miR-302dmiR-646)的預后評分模型:預后評分=0.112×miR-222表達水平)+(-3.671×miR-302d)±(-2.971×miR-646)±(0.023×年齡)。驗證結果顯示,模型預測GBM患者5年生存的AUC可達0.85495%CI0.7440.964),具有較高的預后價值,同時為GBM的臨床預后判斷方法提供了一定的參考。

     

    此外,Hermansen等基于GBM患者(n=40)隊列的研究顯示,多種血清miRNA指標能夠用于GBM患者的臨床預后判斷,miR-107、miR-548x、miR-3125miR-331-3p用于短期及長期預后的準確度可達78%,研究者構建了包含miR-107miR-331在內的評分預后模型(miRNA-sum評分),在校正年齡后,低miRNA-sum評分的患者預后更差(HR=0.66,95%CI0.450.97,P=0.033),隨后的京都基因及基因組百科全書數據分析顯示納入評分的miRNA主要靶向調節參與GBM細胞周期及增殖調控的功能基因。

     

    3.miRNA用于GBM臨床治療

     

    雖然臨床上一直在尋找治療GBM更為安全有效的方法,但是近年來的相關研究取得的進展卻十分有限。由于特異miRNAGBM的發生、進展中發揮著十分重要的調控作用,基于靶向miRNA調控的方法也可能為開發新的藥物提供重要參考。然而,受限于多種因素(藥物合成、安全性及療效不確定),目前基于靶向miRNA的治療方法仍只停留在細胞及動物模型水平,距離臨床實際應用還有很多問題需要解決。

     

    3.1特異miRNA靶向治療GBM

     

    隨著對GBM中特異miRNA調控機制的深入研究,也有學者通過靶向miRNAGBM進行治療。相關的研究方面,如Zhi等發現人源化移植瘤動物模型的腫瘤組織中miR-520d-5p表達顯著降低,而增強miR-520d-5p表達能夠抑制人源GBM細胞增殖,并誘導癌細胞周期重置,機制研究顯示miR-520d-5p主要通過直接靶向作用垂體腫瘤轉化基因1激活對膠質瘤細胞的腫瘤抑制作用來實現。研究提示,miR-520d-5p可能作為GBM的潛在治療價值。Dong等也發現,與正常癌旁組織相比,GBM組織中miR-429表達顯著降低(P0.01),增強miR-429的表達能夠抑制GBM細胞的增殖,并且誘導腫瘤細胞加速凋亡,減弱腫瘤的侵襲能力,miR-429的這一功能主要是通過降低SOX2蛋白的表達來實現。

     

    Shin等基于細胞模型(A172細胞系)的研究發現,加入miR-29b能夠增強腫瘤細胞的凋亡作用,同時減弱1型膠原蛋白α2、3型膠原蛋白α1、4型膠原蛋白α1、彈性蛋白、基質金屬蛋白酶24及富集半胱氨酸的酸性分泌蛋白等與腫瘤細胞增殖及轉移相關的蛋白的表達,從而發揮抗GBM的效能。此外,有相似的研究發現,miR-194-5p、miR-518b、miR-543等也具有一定的腫瘤抑制作用,這些miRNA的調控位點主要與GBM的增殖、侵襲及凋亡等關鍵功能相關。

     

    3.2特異miRNA輔助常規化療藥物治療GBM的價值

     

    TMZ是用于GBM治療的臨床一線藥物,療效及安全性均較好。然而,GBMTMZ的耐藥性也是困擾臨床的重要問題,其相關機制尚未完全闡明,也影響了藥物的長期療效。有研究發現,通過對特定miRNA的調節可在一定程度上改進GBMTMZ耐藥,增強化療效果。Sharif等基于細胞水平(U87細胞)的研究發現,在細胞系中加入miR-124(通過間充質干細胞)能夠降低靶標基因周期蛋白依賴性激酶6的表達活性,從而增強GBM細胞系對TMZ治療的敏感性,并減弱GBM細胞的侵襲能力。而Cheng等的研究顯示,GBM患者表達的miR-132能夠誘導GBMTMZ的耐受,同時增強GBM細胞的增殖能力,機制研究顯示miR-132的這一功能主要是通過靶向調節腫瘤抑制候選基因3的表達來實現。

     

    Zhang等也發現,miR-625能夠抑制GBM腫瘤細胞增殖,并增強腫瘤對化療的敏感性。而miR-625的這一功能主要是通過其對蛋白激酶2的直接靶向調節來實現,而蛋白激酶2表達升高能夠增強腫瘤細胞的凋亡作用。

     

    3.3特異miRNA改進其他藥物療效的價值

     

    姜黃素(curcumin)是用于治療GBM的一種藥物,Li等的研究顯示,提高miR-378的表達能夠增強姜黃素對腫瘤細胞(U87細胞)的抑制作用,機制研究顯示miR-378主要通過影響p-p38基因的表達來實現這一功能。此外,Yin等發現miR-326也能提高GBM腫瘤細胞對姜黃素治療的敏感性,miR-326主要是通過對刺猬蛋白/GLI1信號通路的調節來實現。Li等通過動物模型研究發現,miR-378能夠影響GBM對放療的應答程度,提高放療效果。將miR-378表達增強的U87細胞種植動物模型上,再接受12Gy的照射,結果種植動物較對照組(未增強miR-378表達的U87細胞種植小鼠)的腫瘤生長及生存期顯著延長(P=0.04),這也為改進臨床放療效果提供了一定的參考。腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)是近來已進入臨床試驗(Ⅱ及Ⅲ期臨床試驗)的全新抗腫瘤藥物,雖然沒有針對GBM患者的研究,但在基礎試驗中也顯示了對GBM具有一定的療效。

     

    Wang等的研究發現,GBM患者表達的miR-133a能夠通過直接抑制死亡受體5及核因子κB信號通路的激活來增強GBMTRAIL治療的耐受,體外實驗證實,降低miR-133a能夠顯著提高TRAIL的治療效果。Zhang等基于基因組分析的結果也發現,miR-7可能作為TRAIL誘導GBM細胞凋亡情況的潛在標志物,研究者基于移植動物模型的研究顯示,增強miR-7能夠促進TRAIL誘導的GBM細胞凋亡,信號通路分析顯示miR-7主要通過靶向調節X連鎖凋亡抑制蛋白基因(參與細胞凋亡調控)來發揮這一效能,可能作為改進TRAIL治療GBM或其他惡性腫瘤的靶點。

     

    促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)廣泛應用于慢性腎衰竭、腫瘤及化療導致的貧血治療,但近來有研究發現EPO的治療能夠增強惡性腫瘤的侵襲能力。同時,EPO能夠通過血腦屏障,對神經系統惡性腫瘤(如GBM)也有相應的作用效能。Alural等的研究也發現,EPO能夠降低U87細胞中miR-451的表達,而miR-451的主要靶向調控基因是基質金屬蛋白酶2及基質金屬蛋白酶9(參與GBM侵襲的重要蛋白質),這為改進EPO的治療及降低EPO致瘤效應提供了重要參考。

     

    4.小結

     

    特異miRNAGBM中發揮重要調控功能,對GBM增殖、遷移、侵襲及耐藥有重要的影響。最新的研究對特異miRNA(單獨或聯合)用于GBM診斷及預后的臨床價值進行了探討,也嘗試使用特異miRNA治療GBM或改進其他化療藥物療效,積累了大量的研究數據。然而靶向miRNA治療GBM的方法距離臨床實際應用還有很多問題需要克服,療效及安全性也還需要進一步研究。隨著分子生物學及藥物合成技術的發展,相信基于特異miRNAGBM診斷及治療方法能夠得到更深入的發展。

     

    來源:姜越,何鵬,梁超.膠質母細胞瘤中微RNA的功能及臨床價值的研究進展[J]

    上一篇:右美托咪定在體外循環心臟手術中的應用研究進展
    下一篇:麻醉相關藥物對前列腺癌去勢術后轉移復發影響的研究進展
    分享到:
    ?
    <nav id="r8owu"></nav>
  • <wbr id="r8owu"><source id="r8owu"></source></wbr>

    <nav id="r8owu"><listing id="r8owu"><small id="r8owu"></small></listing></nav>
  • 午夜精品一区