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    麻醉相關藥物對前列腺癌去勢術后轉移復發影響的研究進展

    1.前列腺癌(prostate cancer,PCa)的疾病進展

     

    PCa是發達國家男性最常見的惡性腫瘤之一。病死率僅次于肺癌,嚴重威脅老年男性健康。早期調查發現我國PCa發病率低于歐美等國,近期研究發現,隨生活方式、飲食習慣、年齡結構、生存環境等因素變化,發病率呈逐年上升趨勢。由于易感人群普查工作滯后,多數初診患者已近晚期,雄激素阻斷治療(androgen deprivation treatment,ADT)是較公認的措施。但經1.5~2.0ADT敏感期,幾乎所有患者均轉為“去勢不敏感”狀態,即“去勢抵抗性前列腺癌(castration-resistant prostate cancer,CRPC)”。

     

    目前對CRPC形成機制的研究主要限于雄激素受體(androgen receptor,AR)相關及非AR相關調節兩方面。AR相關調節主要包括,一是配體介導的AR活化——多途徑雄激素合成及轉運、AR基因擴增。生理條件下,男性體內雄激素80%由睪丸產生,其余來自于腎上腺、前列腺,疾病狀態時,腫瘤細胞也可合成雄激素。手術或藥物去勢治療能降低循環雄激素水平,但前列腺組織雙氫睪酮僅減少約40%。

     

    CRPC組織可過表達雄激素合成酶,升高腫瘤組織雄激素水平,激活AR,促進CRPC發生與發展。二是非配體介導的AR活化,包括:①AR基因變異。②AR配體結合域的點突變和AR剪接變異體。③AR共激活子和抑制子平衡的改變。④AR非雄激素激活。某些致癌信號通路改變也可增加AR轉錄活性,以磷脂酰肌醇3激酶及其下游分子絲氨酸/蘇氨酸激酶和雷帕霉素靶蛋白(phosphatidyrlinositol 3 kinase/protein kinase B/mammalian target of rapamycin,P13K/Akt/mTOR)信號通路最常見,其他關鍵通路如表皮生長因子通路、胰島素樣生長因子通路、酪氨酸激酶/信號轉導子和轉錄激活子(Janus kinase/signal transducer andactivator of transcription,JAK/STAT)信號通路和Wnt信號通路等也參與其中。⑤miRNA激活AR。近年發現,非編碼RNAPCa病程不同階段表達具有差異性。miRNA可在轉錄或翻譯水平調控基因表達并激活AR。非編碼RNAAR的調節可能賦予了PCa細胞ADT治療抵抗性。非AR相關調節則主要有腫瘤抑制因子降解、抗凋亡蛋白過表達、神經分泌的分化等。

     

    一旦發生了CRPC,預后一般較差。如何正確地應用目前的治療手段為CRPC患者制定最佳診療方案,是臨床醫師面臨的重要問題之一。目前已發現許多致癌分子和新治療靶點,但均未能有效提高腫瘤患者術后5年生存率,局部復發和遠處轉移是腫瘤患者死亡的主要原因。

     

    2.手術去勢療法(去勢術)對PCa轉移復發的影響

     

    手術切除是多數實體腫瘤首選的治療方法,研究表明,手術是一柄雙刃劍,即去勢術治療早期PCa有效,但也可能加速腫瘤細胞增殖或轉移。手術促進腫瘤轉移、復發的途徑主要有:

     

    ①切除實體腫瘤后,陰性切緣及基質中仍殘留微小病灶——微小殘留病變,雖然目前無瘤手術已成為臨床常規方案,但仍無法完全避免因處理瘤體造成對腫瘤的破壞,促使微小殘留病變進入淋巴或循環系統,導致遠處播散。研究發現,術后患者血液中瘤細胞數增加,且與預后相關。

     

    ②手術損傷脈管系統和腹膜,致某些黏附分子表達上調,使播散的瘤細胞更容易黏附在腹腔和肝血竇中。

     

    ③圍手術期患者循環中血管生成素和生長因子水平增加,也可以促進瘤細胞的生長和轉移。血管形成過程受促血管生成因子[如血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、轉化生長因子-[3transforming growth factor-β,TGF-β)]和抗血管生成因子(如內皮抑素、血管抑素)調節,這在接受乳癌根治術患者中已得到證實,手術可抑制抗血管生成因子活性,提高促血管生成因子水平。

     

    ④手術創傷可引起全身代謝、內分泌、血液、免疫和炎癥反應,統稱為手術應激反應或創傷后全身炎癥反應綜合征。手術應激是影響患者圍手術期免疫功能的主要因素,過度應激或全身炎癥反應,可導致腫瘤患者免疫功能抑制,使播散的瘤細胞不能被有效清除,促進術后轉移、復發。

     

    ⑤原發腫瘤組織可分泌影響循環腫瘤細胞的誘導劑和抑制劑。原發腫瘤切除后,兩者間平衡被打破,瘤細胞進入休眠狀態,在某些化學因子和激素刺激下,通過某些細胞信號通路,促進癌細胞活化與擴散。

     

    3.麻醉藥物對PCa去勢術后腫瘤轉移、復發的影響

     

    圍手術期多種因素與術后腫瘤轉移、復發有關,近年圍手術期麻醉治療因素備受關注。麻醉治療包括采用的麻醉方式、麻醉藥及輔助用藥、麻醉治療管理(輸液、輸血制品、鎮痛、體溫控制等)。21世紀初發現麻醉治療可影響手術患者預后,Melamed等在大鼠模型研究發現,麻醉藥(氯胺酮、硫噴妥鈉、氟烷)通過抑制自然殺傷(naturalkiller,NK)細胞活性,增加腫瘤轉移的可能性,以氟烷作用最強。

     

    3.1阿片類藥物

     

    阿片類藥物是圍手術期常用的鎮痛藥,能緩解手術痛,減輕應激反應。Zylla等發現阿片類藥物劑量及斗阿片受體(μ opioid receptor,MOR)表達水平與PCa術后復發或轉移有關,并進一步探討兩因素與PCa轉移患者腫瘤進展和生存情況,結果表明,阿片類藥物需求量越大,腫瘤組織中MOR表達越多,腫瘤轉移傾向、激素敏感性患者無進展生存期和整體生存率越差,對預后影響的意義較轉移位點數量、Gleason評分和年齡更有意義。

     

    阿片類藥物可抑制PCa患者體液免疫和細胞免疫。如3-內啡肽或外源性嗎啡可激活T細胞膜MOR,活化腺苷酸環化酶,提高細胞內環磷酸腺苷濃度,促進蛋白激酶A活化,最終抑制酪氨酸激酶與T細胞受體復合物相互作用,發揮免疫抑制作用。除嗎啡外,其他人工合成阿片類藥物(羥考酮、丁丙諾菲)也具有弱效免疫抑制。

     

    SingletonMoss指出,阿片類藥物與MOR相互作用,通過酪氨酸蛋白激酶介導VEGF受體轉錄,促進血管生成。Fujioka等發現,在小鼠視網膜微血管內皮細胞中,VEGF可誘導MOR表達。與良性前列腺增生相比,DUl45細胞的腫瘤微環境中,VEGFIL-6的水平更高。因此,在體外培養小鼠的前列腺腫瘤模型中,細胞因子豐富的微環境可刺激MOR表達,刺激血管生成,促進腫瘤進展。另外,MOR拮抗劑“甲基納曲酮”可抑制VEGF誘導的血管生成,降低腫瘤細胞生長的作用。圍手術期有效鎮痛是不可或缺的。為避免阿片類藥物促增殖、促血管生成作用,可選擇阿片受體部分激動描抗劑、選擇性阿片受體激動劑,或削減阿片藥物劑量。

     

    3.2揮發性麻醉藥

     

    揮發性麻醉藥體內代謝少,主要以原形從肺排出體外,麻醉深度易控制,是全身麻醉常用方法。多項研究提示,揮發性麻醉藥能抑制NK細胞活性,上調細胞內缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)和胰島素樣生長因子水平,促進血管再生,促進腫瘤細胞的生長和轉移。乳癌根治術使用揮發性麻醉藥,與丙泊酚相比,能削弱NK細胞免疫活性,促進腫瘤細胞進入循環系統,提高腫瘤細胞存活率。體外卵巢癌細胞模型研究發現,七氟醚、異氟醚和地氟醚通過增加VEGF-A、基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP-11TGF書水平,促進癌細胞遷徙和轉移Ⅲ。。肝癌Hep3B細胞研究發現,異氟醚通過增加HIF-1α表達,促進癌細胞增殖和轉移。

     

    Huang等指出,臨床常用濃度異氟醚(0.5%2%)通過P13K/Akt/mTOR通路,可升高PC3細胞株HIF-1α水平3倍以上。腫瘤細胞中HIF-1α水平與不良預后有關,因此,也被視為治療腫瘤的潛在靶點。腫瘤細胞不受控制、快速增長過程中,腫瘤組織因血供不足而缺氧,HIF-1α是缺氧誘導腫瘤生長的關鍵調節因子之一,后者可自細胞質轉移到細胞核,發揮轉錄因子作用,激活VEGFKi67表達。VEGF促進新生血管形成,為腫瘤細胞提供氧和營養底物;Ki67是與細胞增殖相關的核蛋白;以上兩種蛋白的表達,促進了PCa細胞增殖和轉移。研究還發現,PC3細胞暴露于異氟醚后,對抗有絲分裂化療藥——多烯紫杉醇反應性顯著降低,抗凋亡蛋白Bcl-2過表達,促進細胞癌增殖和轉移。

     

    3.3靜脈麻醉藥

     

    丙泊酚是目前應用最廣泛的中樞鎮靜藥,起效快、惡心嘔吐發生率低、恢復快而徹底是其主要優點,常與麻醉性鎮痛藥、肌松藥配伍,完成全身麻醉誘導與維持。近年研究發現丙泊酚具有抗氧化應激、免疫調節、抗血小板聚集等非麻醉作用。研究發現,I|缶床常用濃度丙泊酚(15 mg/L)能有效降低人腫瘤細胞轉移潛能,如通過抑制NF-KB通路降低MMP表達水平,抑制乳癌細胞轉移;通過抑制Wnt/β-catenin通路,下調轉移瘤組織中E-cadherin和β-catenin表達,抑制荷瘤大鼠MADB106腫瘤細胞肺轉移;通過抑制肺腺癌上皮A549細胞MMP-2MMP-9表達,抑制癌細胞侵襲和轉移。另有研究發現,丙泊酚還能通過增加T細胞活性,促進T細胞誘導協同刺激分子表達,提高細胞免疫活性,發揮抗腫瘤效應。

     

    Huang等發現,單獨給予丙泊酚不能抑制PC3細胞HIF-1α表達,但能抑制化學物質或異氟醚誘導的HIF-1α過度表達。丙泊酚還能抑制異氟醚誘導的VEGFKi67增加,抑制異氟醚引起的PC3細胞對多烯紫杉醇的耐藥性。動物研究顯示,連續4周每天腹腔給予丙泊酚40 mg/kg,可抑制腫瘤細胞侵襲力并減少肺轉移結節數。

     

    3.4局部麻醉藥

     

    區域阻滯麻醉能否改善腫瘤患者手術預后尚有爭議,相關研究回顧性分析居多,缺乏多中心、大樣本、隨機對照試驗研究。有研究認為:與全身麻醉相比,全身麻醉聯合區域阻滯可減少術后腫瘤轉移或復發,也有結論截然相反的報道,故區域阻滯麻醉對PCa術后轉移、復發的影響尚不確定。區域阻滯麻醉減少術后腫瘤細胞轉移可能與局部麻醉藥抑制痛反應、減輕手術應激和神經內分泌反應、增加淋巴細胞和Th細胞數目、增加γ-干擾素濃度、維持Th1/Th2比例平衡有關,還可能與削減術中阿片類藥物或揮發性麻醉藥用量有關。局部麻醉藥抗腫瘤效應還可能與直接細胞毒性,誘導腫瘤細胞凋亡,抑制癌細胞增殖、侵襲和轉移,使癌細胞DNA去甲基化,調節抑癌基因表達等多機制抑制腫瘤細胞生長和轉移有關。

     

    Xuan等發現,布比卡因呈劑量和時間依賴性抑制PC3細胞活性,誘導細胞凋亡作用與caspase-3、caspase-9激活有關。另外,很多研究顯示,上調PC3細胞膜電壓門控鈉通道(voltage-gated Na+ channels,VGSC)可促進腫瘤細胞轉移。因此,功能性VGSC表達水平可用于判斷人或大鼠PCa細胞轉移能力。VGSC高表達可令非轉移性PCa細胞獲得侵襲能力。有研究指出,局部麻醉藥可通過降低VGSC活性,抑制癌組織血管形成、細胞增殖和侵襲性。

     

    表觀遺傳學是不改變基因組序列,通過DNA和組蛋白修飾,調控基因表達的方式。抑癌基因啟動子區CpG島中胞嘧啶高度甲基化,可改變染色質空間構象,致細胞周期喪失、DNA修復能力缺陷、細胞黏附功能缺失、促進血管生成等,最終引發腫瘤。局部麻醉藥可通過DNA去甲基化,增加抑癌基因表達,抑制腫瘤進展。目前發現PCa組織最常見的表觀遺傳學改變是谷胱甘肽硫轉移酶P1glutathione transferase P1,GSTPl)基因啟動子區CpG島超甲基化,GSTPl基因表達與甲基化水平與PCa預后有關。Lin等發現,普魯卡因酰胺可引起GSTPl基因去甲基化,上調LNCaP細胞GSTPl表達,抑制PCa進展。

     

    4.其他藥物對PCa去勢術后腫瘤轉移、復發的影響

     

    4.1 腎上腺素能受體激動劑與拮抗劑

     

    腎上腺素能受體是G蛋白耦聯受體超家族成員之一。近年研究表明,腎上腺素能受體在PCa細胞生長和轉移中發揮著重要作用,PCa細胞和組織中,腎上腺素能受體表達顯著升高。腎上腺素能受體激動劑能夠促進PCa細胞生長、轉移,拮抗劑可能會抑制其增殖,觸發細胞凋亡,并抑制癌細胞轉移。Palm等發現,PC3細胞經過去甲腎上腺素(norepinephrine,NE)處理后,轉移活性明顯增強,將處理后的細胞給無胸腺BALB裸鼠肌內注射培養,能早期檢測出腹腔淋巴結轉移灶,普萘洛爾則可抑制NE這種效應。Barbieri等體外實驗發現,NE可促進DU145細胞株增殖,減少E-cadherin表達,促進E-cadherin自細胞膜至細胞質移位,促進上皮間質瘤變。另有實驗發現,NE可通過增加MMP2MMP9表達,促進DUl45細胞向腹股溝淋巴結轉移。

     

    α腎上腺素能受體激動劑可激活細胞外信號調節激酶(extracellular signal-regulated kinase,ERK1、ERK2信號通路,促進間質細胞和上皮細胞生長,而相應拮抗劑如喹唑嗪等,可通過激活TGF-β和人NF-KB抑制蛋白僅信號通路,誘導PC3細胞凋亡。

     

    4.2 非甾體類抗炎藥(non-steroidal antiinflammatory drugs,NSAIDs

     

    NSAIDs抑制環氧合酶(cyclooxygenase,COX)活性,減少前列腺素E2合成。已經發現多種腫瘤,如乳癌、肺癌、胃癌、胰腺癌、PCa和膀胱癌組織中COX-2濃度均有所增加。前列腺素E2活化表皮生長因子受體促進血管生成,增強侵襲力,促進腫瘤轉移,在腫瘤進展中發揮重要作用。動物和人類研究都證明,長期服用NSAIDs具有防癌效果。

     

    5.總結與展望

     

    圍手術期麻醉治療用藥可影響PCa去勢術后轉移和復發。雖然區域阻滯麻醉作用尚不明確,但區域阻滯可減少應激激素釋放,增加淋巴細胞數目,減少揮發性麻醉藥和阿片類藥物用量,或可抑制癌細胞擴散,抑制重力轉移。近年研究表明,術中采用多模式麻醉方案,如多采用保護性措施(區域阻滯麻醉、NSAIDs等),對患者預后有明顯優勢。優化PCa患者圍手術期治療,研究麻醉及輔助用藥對PCa轉移、復發影響的可能機制,明確麻醉期間藥物治療對PCa去勢術后轉移復發的影響,將使PCa患者獲益。

     

    來源:呂歡歡,魏江浩,盧悅淳.麻醉相關藥物對前列腺癌去勢術后轉移復發影響的研究進展[J].國際麻醉學與復蘇雜志

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