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    2018 ASCO | 崔傳亮:黏膜黑色素瘤的術后輔助治療的研究進展

    美國臨床腫瘤學會(ASCO)成立于 1964 年,是世界上規模最大,學術水平最高,最具權威的臨床腫瘤學會議。2018 年 ASCO 第 54 屆年會于 6 月 1~至 5 日在芝加哥舉行,來自世界各地的 32,000 多名腫瘤專家匯聚一堂。今年會議的主題為「傳遞發現,擴展精準醫學領域」。

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    與會期間,來自北京大學腫瘤醫院腎癌黑色素瘤內科的崔傳亮博士接受了丁香園的采訪,詳細介紹了由郭軍教授發起的一項有關黏膜黑色素瘤的術后輔助治療的全球最大宗隊列臨床研究結果。該研究結果也在今年的 ASCO 年會上公布。

    黏膜黑色素瘤的研究現狀

    黏膜黑色素瘤是黑色素瘤的一種亞型,在歐美人群中的發病率不足 1%。故高加索人群中黏膜黑色素瘤的臨床研究數據是非常缺乏的,如初始的流行病學、手術治療、術后的輔助治療及晚期的治療。但黏膜黑色素瘤在中國人群中發病率高達約 22%,是一種非常常見的黑色素瘤亞型,這使得黏膜黑色素瘤成為了中國研究者能開展的的優勢領域。

    崔傳亮醫生指出在前期進行的一項中國黑色素瘤的國內多中心研究分析總結了中國黑色素瘤人群中的發病特點、流行病學數據、疾病的轉移情況和生存的多因素分析。結果發現不同發病部位的黏膜黑色素瘤在轉移模式、生存分析和多因素分析上有類似的生物學特點。所以黏膜黑色素瘤雖然來源于不同的位置,包括鼻腔、口腔、肛門、直腸、泌尿生殖道,但不同位置來源的黏膜黑色素瘤可以作為整體來進行相關的生物學行為和臨床研究的統計學分析。

    對于皮膚黑色素瘤的輔助治療經驗已非常成熟,如大劑量干擾素、伊匹木單抗、及 2017 年發布的 PD-1 單抗和靶向藥物達拉非尼、曲美替尼,這些皮膚黑色素瘤標準的術后治療方案均已獲得 FDA 批準并已納入指南。與皮膚黑色素瘤相反,黏膜黑色素瘤非常缺乏輔助治療相關的臨床推薦及臨床研究證據。

    臨床試驗結果分析,化療顯著優于大劑量干擾素治療

    2012 年的 ASCO 年會上郭軍教授公布的一項相對小樣本的 II 期臨床研究結果,該項對照組、干擾素治療組、化療組進行的三組 1:1 隨機的對照研究發現從無復發生存和總生存期上,化療組優于干擾素治療組,干擾素治療組優于對照組?;诖?,本研究從 2012 年開始設計黏膜黑色素瘤術后輔助治療的對照性的試驗。將所有的黏膜黑色素瘤患者作為一個整體,設計了一項黏膜黑色素瘤術后輔助治療的臨床研究。研究中設計的兩種治療方案分別為大劑量干擾素和替莫唑胺+順鉑的輔助化療。研究采用 1:1 隨機分組,然后按照黏膜黑色素瘤的起病位置和就診時的分期對患者進行分層。在 2 年左右的時間內研究總共入組了 204 例黏膜黑色素瘤的患者,其中包括頭頸、肛門、直腸、泌尿生殖道等常見起病位置的黏膜黑色素瘤患者。兩組患者的基本情況都是匹配的。干擾素治療方案為一年 52 周的標準劑量的干擾素,初始有一個月的誘導期,劑量為 1500 萬單位每平米,后續是 900 萬單位每周三次的維持劑量?;熃M采用口服替莫唑胺 200 mg/m2/d,第 1-5 天;順鉑靜脈滴注 25 mg/m2/d,第 1-3 天,每 21 天重復,持續 6 個周期。治療結束之后進入后續的隨訪期。

    在 2018 年 4 月份對所有的達到研究終點的患者隨訪得到研究的無復發生存期和總生存期的初步數據。在無復發生存期方面,化療組顯著優于大劑量干擾素組,HR 值無復發風險降低了 44%。在無遠端轉移風險方面,化療組與干擾素組相比風險降低了 47%。這兩個數據都有顯著的統計學意義。所以從這個研究結果看,相比干擾素,化療在黏膜黑色素瘤術后的輔助治療中可以明顯改善患者的無復發生存期和無遠處轉移生存。在總生存期方面,化療組相對于干擾素組也有一定優勢,未達到統計學意義,可能需要更長時間的隨訪來獲得對總生存期結果的影響。

    免疫治療聯合靶向治療可顯著提高黏膜黑色素瘤的治療有效率

    目前以 PD-1 單抗為代表的免疫治療在整個黑色素瘤領域取得了歷史性突破,顯著改善了黑色素瘤患者的總體生存時間。2017 年公布的 PD-1 單抗在皮膚黑色素瘤中作為術后輔助治療也顯著改善了皮膚黑色素瘤患者的無復發生存時間,并很快獲批用于皮膚黑色素瘤的術后輔助治療。我們 2016 年開始也開展了 PD-1 單抗做為黏膜黑色素瘤術后輔助治療的對照性的試驗,比較 PD-1 單抗與大劑量干擾素的術后輔助效果,該研究目前正在入組中。

    從中國初期的研究結果看,免疫治療(尤其是 PD-1 單抗這一類的免疫治療)用于晚期黏膜黑色素瘤的有效率明顯的低于皮膚黑色素瘤。國外的回顧性分析中也提到了類似的結論。在今年的 ASCO 會議上郭軍教授發布的另外一項研究發現 PD-1 單抗聯合阿西替尼,即免疫治療聯合靶向治療,顯著的提高了晚期黏膜黑色素瘤治療的有效率,這也是未來我們研究和探索的一個重要方向。粘膜黑色素瘤中 BRAF V600E 基因突變率、c-KIT 突變率相對來說只有 10%、20% 左右,所以在未來還需要探索并尋找更好的黏膜黑色素瘤的靶向治療靶點。

    從總體來看,今年 ASCO 更多的研究進展集中聯合治療,如免疫治療與免疫治療的聯合,免疫治療和靶向治療的聯合。這些可能是將來的晚期轉移病人或更早期的術前新輔助治療的重要發展方向。

    聚焦特異性突變位點的發現、免疫治療與溶瘤病毒,探索新治療模式

    崔傳亮醫生也指出,目前黑色素瘤的治療主要集中在肢端黑色素瘤,包括黏膜黑色素瘤。它們的分子亞型與傳統的歐美的陽光損傷和非慢性陽光損傷差別較大,例如肢端黑色素瘤具有非常多的 CDK 突變,而 BRAF 突變合并 CDK 突變會顯著降低 BRAF 治療耐藥的有效性,并且可能是 PD-1 原發耐藥的機制之一。故其團隊更多的集中在肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤的特異性突變位點的發現和一些治療模式的探索上。

    肢端黑色素瘤和黏膜黑色素瘤免疫治療的有效率低于西方人群的陽光損傷型和非慢性陽光損傷型的有效率,故其團隊也進行了很多免疫治療聯合和免疫與靶向聯合的一些探索,如 PD-1 單抗聯合阿西替尼。

    崔傳亮醫生還指出該團隊正在進行中國溶瘤病毒的臨床研究。溶瘤病毒將來可能也是和 PD-1 單抗等免疫檢查點抑制劑聯合的重要方向,有可能在很大程度上改善中國黑色素瘤患者,包括皮下轉移、移行轉移患者的生活質量和整體的生存數據。

    結論

    這項研究具有非常重大的臨床意義,通過前期的 II 期研究和這項 III 期研究可以發現術后化療可為黏膜黑色素瘤患者帶來生存獲益。此研究結果可能會修改中國,乃至全球的黏膜黑色素瘤的術后輔助治療的指南。這項研究也會給未來黏膜黑色素瘤術后輔助治療,改善患者術后生存方面提供非常重要的循證醫學證據。

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