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    抗EBV抑制劑研究新進展

    上海藥物研究所藥物發現與設計中心(DDDC)蔣華良課題組羅成副研究員與美國賓夕法尼亞大學Wistar研究所Paul M. Lieberman教授合作,經過近兩年的努力,在世界上首次發現多個小分子化合物能夠通過阻斷EBNA1與DNA的結合,進而抑制EBV復制。研究論文于2010年4月12日發表在《公共科學圖書館·綜合》PLoS ONE上。

     

    皰疹病毒(Epstein-Barr virus,EBV)的潛伏感染能夠誘導伯基特淋巴瘤、鼻咽癌、胃癌和霍奇金淋巴瘤等多種淋巴細胞源性和上皮細胞源性的惡性腫瘤的產生。在全球范圍內,有90%以上的人感染過EBV。因此,EBV被世界衛生組織列為人類致癌病毒。到目前為止,EBV感染引起的致癌作用不能得到有效地防止或治療,世界上尚未有可有效用于治療與EBV所誘導的相關疾病的藥物或針對EBV潛伏感染的療法。因此,尋找可作為清除EBV潛伏感染的理想靶標,進而用于藥物設計研究成為一直以來是當前EBV研究的一個難點和熱點。

     

    在本研究中,羅成副研究員帶領博士研究生李寧針對EBNA1/DNA復合物晶體結構(EBV nuclear antigen 1,EBNA1,EBV核抗原1)與Lieberman教授開展藥物設計、分子細胞生物學及病毒學研究。EBNA1是一種EBV編碼的DNA結合蛋白,它表達于所有與EBV相關類型的腫瘤細胞內,是病毒潛伏期DNA復制、游離基因維持和永生化初級B淋巴細胞所必不可少的。這項研究不僅首次發現一類新型的小分子能夠通過抑制EBNA1結合DNA的功能進而抑制EBV復制。同時,它也證明了EBNA1可以作為治療EBV潛伏感染的理想靶標,為將來抗皰疹病毒的藥物發現研究提供了一條切實可行之路。

     

    該研究標志著上海藥物研究所已經在預防和治療EBV潛伏感染所誘導的惡性腫瘤方面邁出了關鍵的一步,并且該研究為開發出能夠阻止EBV進入潛伏期或打破潛伏期維持的藥物奠定了基礎。其次,該成果為目前藥物設計研究的難點(針對蛋白質/DNA或蛋白質/蛋白質復合物的藥物設計)提供了一個可以借鑒的研究策略,也將為其它抗病毒藥物的研究提供一條切實可行的思路。這項研究將極大地促進治療EBV病毒潛伏感染的抗病毒藥物的發現。最后,該研究也表明,實驗科學與理論科學的有效整合,將極大地促進藥物發現研究。


     

    該研究項目得到了國家科技部、自然科學基金委、上海市科委、新藥研究國家重點實驗室開放課題的資助。

     

    Discovery of Selective Inhibitors Against EBNA1 via High Throughput In Silico
    Virtual Screening
    Ning Li 1, Scott Thompson 2, David C. Schultz 2, Weiliang Zhu 1, Hualiang Jiang 1,
    Cheng Luo 1, Paul M. Lieberman 2

    1 Drug Discovery and Design Center, State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, Shanghai, China,
    2 The Wistar Institute, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America

    Background
    Epstein-Barr Virus (EBV) latent infection is associated with several human malignancies and is a causal agent of lymphoproliferative diseases during immunosuppression. While inhibitors of herpesvirus DNA polymerases, like gancyclovir, reduce EBV lytic cycle infection, these treatments have limited efficacy for treating latent infection. EBNA1 is an EBV-encoded DNA-binding protein required for viral genome maintenance during latent infection.

    Methodology
    Here, we report the identification of a new class of small molecules that inhibit EBNA1 DNA binding activity. These compounds were identified by virtual screening of 90,000 low molecular mass compounds using computational docking programs with the solved crystal structure of EBNA1. Four structurally related compounds were found to inhibit EBNA1-DNA binding in biochemical assays with purified EBNA1 protein. Compounds had a range of 20–100 μM inhibition of EBNA1 in fluorescence polarization assays and were further validated for inhibition using electrophoresis mobility shift assays. These compounds exhibited no significant inhibition of an unrelated DNA binding protein. Three of these compounds inhibited EBNA1 transcription activation function in cell-based assays and reduced EBV genome copy number when incubated with a Burkitt lymphoma cell line.

    Conclusions
    These experiments provide a proof-of-principle that virtual screening can be used to identify specific inhibitors of EBNA1 that may have potential for treatment of EBV latent infection.



    此文轉載來源:百度學術

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