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    動物實驗證明天然內源性佐劑通過黏膜途徑產生最好的免疫反應

    簡介:黏膜疫苗接種是預防感染的直接策略,在進入人體之前,病原體開始通過宿主的粘膜感染。與其他接種方法相比,粘膜接種是首選,原因有很多。首先,對于疫苗接種,接受者和社區提供安全和免費的疫苗,特別是在發展中國家。冷鏈免費配送,可以降低疫苗的運輸和儲存成本。粘膜免疫的操控性有助于消除對接種人群的依賴,這就是接種的靈活性。此外,粘膜免疫增強了對推薦疫苗接種計劃的建議的依從性,并減少了疫苗接種的副作用,尤其是對兒童。黏膜疫苗最明顯的優點是快速遞送至黏膜部位,有效誘導黏膜免疫反應,尤其是黏膜 IgA 的分泌。粘膜 IgA 監測或中和粘膜病原體并激活輸入補體的途徑。此外,粘膜疫苗還誘導全身免疫反應,包括血清抗體產生和遠處細胞反應。

    由于黏膜表面有大量免疫器官,理論上任何黏膜部分都可以作為疫苗接種的手段。從邏輯和實際考慮,粘膜疫苗部位集中在口腔和鼻腔區域。雖然口服疫苗在對抗脊髓灰質炎、霍亂和傷寒方面取得了成功,但鼻腔給藥是在多個粘膜部位引發有效和廣泛的粘膜免疫反應的最有效方法。此外,眾多免疫原會誘發口服耐藥,口服易被胃酸消化,抑制口服疫苗的使用。小面積的鼻黏膜需要少量抗原,鼻腔環境無酸性環境,因此保持抗原穩定性。

    活疫苗或減毒活疫苗可有效控制傳染病。然而,活疫苗或減毒疫苗的安全性一直存在爭議,阻礙了其臨床應用進程。接種疫苗的病原體可以返回野生型或在宿主的劇毒生物中復制。因此,純化的保護性抗原是越來越受到關注的新一代黏膜疫苗??扇苄钥乖闹苯诱衬っ庖邔е孪鄬^低的免疫原性。因此,安全有效的黏膜佐劑常與抗原結合,以提高非活疫苗抗原的免疫原性。此外,佐劑被定義為不同于先前遞送系統的免疫增強劑。一種源自

    致病菌的佐劑或衍生物,廣泛用于黏膜疫苗的佐劑系統。盡管一些佐劑具有潛在且廣泛的免疫反應,但應仔細評估非人類產品的毒性威脅和副作用。比如鼻毒素佐劑流感滅活疫苗上市后就停產了。使用這種佐劑會導致面神經麻痹。顯然,由于先天性物質的低毒性,先天性分子作為佐劑比其他成分更有益。預防感染的先天佐劑的性質和粘膜疫苗的開發將在下一節詳細討論。

    細胞因子:細胞因子是分散的,歸類為信號蛋白,從多種細胞中釋放出來。

    細胞因子網絡激活和調節先天免疫和適應性免疫的發展,平衡體液和細胞介導的免疫反應。因此,它們在宿主防御和免疫相關疾病的調節中很重要??梢酝ㄟ^簡單地增加這些信號分子(例如蛋白質和 DNA 片段)來啟動免疫反應。強調潛在的疫苗佐劑。已經對免疫系統的幾種細胞因子進行了充分的研究和討論,以提高疫苗的有效性。

    I 型干擾素:I 型干擾素 (IFN) 始終被認為是一種抗病毒藥物,可啟動免疫反應的發展。一些臨床報道表明,人干擾素α黏膜感染是直接預防癌癥引起的肝炎病毒、自身免疫性疾病、呼吸道濾泡病毒、痂病毒、乳頭瘤病毒、HIV、流感病毒感染。執行。在粘膜施用 1 型干擾素后,基因編碼的趨化因子、細胞因子和蛋白酶的表達顯著上調。它與抗原加工和淋巴細胞活化、遷移、凋亡和蛋白水解密切相關。

    IFNα/β 處理增加了小鼠鼻粘液層中 APC 對抗原的攝取。低劑量的 IFN-α 粘膜給藥可有效激活外周循環中自然殺傷細胞、B 和 T 細胞亞群的增殖。 I 型干擾素在信號轉導中與幾種經過充分研究的佐劑一起發揮作用,包括 Th1 細胞和 CTL 極化類型。另一方面,I型干擾素作為黏膜免疫抑制劑的應用,在遇到自身免疫或炎癥性疾病時,可有效誘導抑制性T細胞,導致細胞毒性T細胞及相關細胞因子產物減少。小鼠 IFN-γ 的口腔粘膜給藥顯著降低了小鼠某些過敏原 IgE 和無毒嗜酸性粒細胞的產生。

    IFN-α/β和流感病毒子系統疫苗的鼻內免疫可以激發有效的體液免疫反應,防止小鼠流感病毒感染和體重減輕。用 I 型干擾素和 A 型流感病毒免疫的小鼠會產生高水平的血清和粘膜抗體,以有效消除肺部的病毒。然而,人類研究表明,在血清血凝抑制小鼠和中和抗體反應小鼠中,I 型干擾素 IFN 顯著增加。小鼠干擾素 IFN-β 和流感滅活疫苗的鼻腔給藥顯著降低了流感病毒的致死劑量,這是對小鼠死亡的挑戰。小鼠 I 型干擾素與致死劑量的心臟病毒、水皰性口炎病毒或水痘-帶狀皰疹病毒的口服給藥可顯著提高小鼠的存活率。

    痘病毒和干擾素ε的鼻內免疫增加了肺特異性CD8+CD107a+干擾素-γ+的表達。它增強淋巴細胞肺泡過濾,減少炎癥,改善小鼠肺淋巴結的功能性/細胞毒性 CD8 + CD4 + T 細胞亞群 (CD3hiCCR7hiCD62Llo) 的功能,并增強快速肺清除。

    I型干擾素的免疫刺激作用高度依賴于粘膜給藥的時間和劑量。例如,給予免疫干擾素會抑制免疫球蛋白的產生和 B 細胞轉化。此外,高劑量的I型干擾素具有免疫抑制作用。同時,I型干擾素在自身免疫性疾病和炎癥的情況下被認為是一種免疫抑制劑。一些報告表明,使用 I 型干擾素不利于消除有害病原體。這表明需要進一步研究 I 型干擾素作為免疫調節劑或免疫抑制劑的神秘作用。然而,它并不限于I型干擾素的轉運位置、調節機制、最佳劑量和持續時間,以及疾病和環境條件。

    IFN-γ FN-γ 主要由 T 和K 細胞產生,并對抗原或有絲分裂原有反應。 T 細胞的激活和適應性免疫的建立起重要作用。致死劑量的小鼠干擾素-γ 和流感滅活疫苗對小鼠的生存構成了挑戰。進一步分析表明,IFNγ綜合組在感染早期IgA和IgG抗體滴度升高。同組的 HI 抗體滴度顯著低于單獨接種疫苗的晚期感染小鼠??诜滤绖┝康男呐K病毒和干擾素 IFNγ 可以顯著提高小鼠的存活率。全身和粘膜抗原特異性 IgG1 和 IgA 抗體通過同時鼻內注射聚乳酸微膠囊 Versina 抗原和 IFN-γ 增強。然而,這種配方在預防小鼠模型中的全身細菌感染方面是有害的。通過飲用水向成年 HAM/ICR 小鼠提供低劑量小鼠 IFN-γγ。下面是一天后的鼠傷寒沙門氏菌挑戰。與對照小鼠相比,干擾素 IFNγ 的應用顯著延長了小鼠的存活時間。沙門氏菌侵入腸上皮細胞,使沙門氏菌生長繁殖。報告中觀察到副作用。與 I 型干擾素一樣,IFN-γ 粘膜治療的劑量和免疫程序 γ 需要優化。

    GM-CSF:粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子 (GM-CSF) 可改善抗原呈遞細胞 (APC) 的募集和活化。人 GM-CSF 的鼻腔給藥會增加兔血清 GM-CSF 水平并增加總白細胞計數。將 GM-CSF 鼻內給藥至表達呼吸道合胞病毒SV 的重組小鼠后,肺抗原呈遞細胞 (APC) 和細胞因子(包括 IFN-γ 和 IL-12p40)的水平顯著增加。此外,GM-CSF 編碼 Th2 到 Th1 類型的病毒-病毒特異性遷移。鼻內注射由小鼠質粒表達的 HIV DNA 疫苗和 GM-CSF 可誘導高水平的全身和粘膜抗原特異性抗體,并增強小鼠的遲發性超敏反應。小鼠 GM-CSF 和 β-淀粉樣卵小鼠中腺病毒載體介導的鼻內免疫白色優勢抗原特異性 IgG1 和 IgG2b 反應表明 GM-CSF 使 Th2 免疫反應極化。小鼠 GM-CSF 重組水泡性口炎病毒的表達在病毒感染和發病機制方面高度滅活。進一步的分析表明,遺傳性 GM-CSF 可增強巨噬細胞募集、CD8 T 細胞記憶和小鼠免疫回憶反應。小鼠口服表達GM-CSF的重組狂犬病毒,與

    親本病毒相比,增加外周DCS和免疫B細胞數量,提高適應性免疫反應水平,增強病毒抵抗力,可以做到。 GM-CSF 的鼻內給藥表達了滅活的 HSV,可誘導針對病毒的保護性免疫反應并降低小鼠使用的致死劑量。向小鼠鼻腔給藥表達 GM-CSF 的 BCG 疫苗可顯著增加肺 DC 的數量和免疫調節細胞因子 IL-12 的分泌。相應地,抗原特異性 CD4 + T 細胞在縱隔淋巴結和肺中增加。更重要的是,與僅用 BCG 免疫的小鼠相比,BCG:GM-CSF 可以顯著降低結核分枝桿菌感染的劑量?;谏鲜鲎C據,GM-CSF 的共同給藥促進了 APC 向抗原的募集,從而啟動了免疫反應。

    腫瘤壞死因子(TNF)家族:腫瘤壞死因子(TNF)/腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族對于維持免疫系統的穩態非常重要。它對炎癥和宿主防御有很好的保護作用。腫瘤壞死因子-α 與抗原一起鼻內使用,以誘導小鼠產生抗原特異性 IgG 和粘膜 IgA 抗體。通過細胞因子分析,TNF-α 的粘膜應用可能引發 Th2 型免疫反應。小鼠實驗表明,TNF-α的輔助作用是有效且安全的,TNF-α免疫球蛋白至少部分與上皮通透性增加有關。 HIV 突變體和 TNF-α 免疫佐劑用作粘膜疫苗以誘導抗原特異性 IgG。當通過小鼠的鼻腔給藥時,它會引起局部或遠處粘膜 IgA 抗體反應。 TNF 家族的其他成員也在小鼠中進行了粘膜佐劑的測試。經鼻給予 TL1A 或 APRIL 抗原可誘導強抗原特異性粘膜和體液免疫。有趣的是,腫瘤壞死因子和 CTB 誘導的免疫反應在大小上相當,表明這些佐劑候選物有望取代毒素佐劑。

    IL-1:不同類型細胞分泌的IL-1發揮多種宿主免疫系統作用,包括上調和下調許多其他參與趨化因子、黏附和細胞分化的細胞因子,它是一種炎性細胞因子。還有基因遷移??扇苄钥乖c人 IL-1α 或 IL-1β 小鼠的鼻腔免疫相結合,產生體液和細胞介導的免疫。它對應于抗原與CT佐劑之間的反應??乖c IL-1α 或 IL-1β 的組合顯著增加抗原特異性血清 IgG、陰道 IgG、IgA、全身遲發性超敏反應和淋巴細胞增殖反應。 IL-1 小鼠 α 的鼻腔給藥誘導有效的全身和粘膜免疫反應,這取決于基質細胞中 IL-1R1 的表達。此外,IL-1α 誘導的適應性免疫依賴于 CD11c + 細胞。在小鼠鼻腔免疫后,IL-1α 在誘導 HIV 特異性血清 IgG 方面顯示出顯著的佐劑活性。此外,在小鼠中用 IL-1α 和 HIV 抗原進行鼻腔免疫后,可誘導顯著的 CTL 反應和抗原特異性 IFN-γ 分泌細胞。此外,在靈長類動物模型中,鼻腔給藥人 IL-1α 已被證明是安全和可接受的。由于鏈球菌蛋白抗原和人 IL-1、扁桃體使用比單獨使用抗原更高水平的粘膜 IgA 和血清 IgG 抗體。對鏈球菌的遲發性超敏反應通過耳朵腫脹和 IFN-γ 水平升高得到證實,并且僅在 IL-1 免疫的兔子中發現。流感病毒血凝素 (HA) 和小鼠 IL-1α/β 的鼻腔給藥導致 Th1 和 Th2 細胞因子以及全身 IgG 和粘膜 IgA 抗體的增加。此外,小鼠 IL-1α/β 和 HA 共同給藥以防止流感病毒的致命感染。在小鼠體內注射致死劑量的肺炎鏈球菌后,鼻腔給藥人 IL-1β 佐劑與明礬佐劑的皮下免疫作用一樣有效,提供可比的抗體水平和保護。皮下免疫 與 ISA-51(油中水乳化佐劑)和鼻腔 CTX 佐劑一樣,IL-1β 是一種有效的鼻腔疫苗佐劑,可誘導機體產生針對全身性破傷風痙攣的保護性免疫。雖然 IL-1 佐劑活性非常有效,但 IL-1 的多效性很容易引發不良免疫反應,而且 IL-1 粘膜佐劑需要明確的優化程序......

    IL-2:IL-2 主要由 T 細胞在遇到抗原后產生,并在免疫反應過程中幫助 T 細胞生長、增殖和分化。當活的乳酸乳球菌用作鼻腔遞送載體時,小鼠 IL-2 中的細菌表達增強了抗原(破傷風毒素 C 片段)的特異性免疫反應。此外,DNA 疫苗和質粒表達 IL-2 并誘導 Th1 免疫反應。編碼 IL-2 的鼻內遞送質粒將 TT 或 CT 誘導的 Th1 型反應傳遞到 Th2 型免疫反應??诜磉_質粒的免疫球蛋白 IL-2/Ig 后,抗原特異性 IFN-γ、IL-2 和 IL-4 的產生增強。此外,IL-2/Ig基因法可引起高CTL活性和高水平的黏膜/血清抗體。雞流鼻涕免疫后,滅活禽流感病毒與IL-2結合,可增強局部免疫反應。

    IL-4和IL-5:在正反饋回路中,細胞因子IL-4誘導T細胞從幼稚的Th0細胞分化為Th2細胞,從而產生額外的IL-4、此外,IL-4 還參與 B 和 T 細胞的增殖以及 B 細胞分化為漿細胞的激活。小鼠免疫原性 HIV 抗原和小鼠 IL-4 滴鼻劑可誘導高水平的全身和粘膜抗原特異性抗體。此外,IL-4 表達質粒主要誘導血清 IgG1 亞型,但顯著抑制延遲超敏反應和 CTL 反應。聚 L-乳酸微膠囊 V 耶爾森氏菌抗原和 IL-4 鼻內免疫誘導的全身和粘膜抗原特異性 IgG 和 IgA。然而,這種結合疫苗可以降低細菌注射后小鼠的存活率。

    IL-5 是由 Th2 細胞產生的。肥大細胞刺激 B 細胞增殖,增加免疫球蛋白分泌,并介導嗜酸性粒細胞活化。用小鼠 IL-5 表達的腺病毒對小鼠進行鼻內接種會增加肺灌洗液中病毒特異性 IgA 抗體的滴度。

    IL-6:IL-6 是一種調節 T 和 B 細胞的多效細胞因子。通過小鼠腺病毒鼻內接種 IL-6 可增加小鼠肺灌洗液中的病毒特異性 IgA/G 滴度。在表達腺病毒免疫小鼠的肺淋巴細胞 IL-6 中,經常出現病毒特異性抗體分泌細胞。組織學分析表明,在 pIL-6 接種部位積累了大量的單核細胞。

    IL-12 由樹突細胞、巨噬細胞和人類 B 淋巴母細胞自然產生。它通常誘導 Th1 反應并刺激K、T 和 B 細胞產生 IFN-γ 和 TNF-α。在通過鼻腔用 IL-12 免疫的小鼠中,IFN-γ 和 IL-10 的 mRNA 轉錄繼續增加。使用 HIV 基因抗原和質粒在小鼠鼻子中表達 IL-12 可誘導 Th1 和 Th2 反應。此外,用 IL-12 和 HIV 抗原免疫小鼠后,高水平的 HIV 特異性 CTL 和遲發性超敏反應得到增強。 IL-12經鼻給藥后,血清卵清蛋白特異性抗體IgG2a、IgG2b和IgG3水平顯著升高,但血清IgG1受到抑制。通過 TT 和 CT 結合 IL-12 對小鼠進行鼻內免疫,增加了 TT 特異性 CD4 + T 細胞的 IFN-γ 分泌,并減少了 Th2 位點因子的分泌。這意味著 CT 誘導的免疫反應轉變為 Th1 型。

    IL-15 IL-15 主要由單核巨噬細胞分泌,誘導先天性和適應性免疫,如自然殺傷細胞和 T 細胞的增殖。

    IL-18 IL-18 誘導 Th1 細胞、NK 細胞、CTL 細胞活化、IFN-γ 產生,并調節炎癥細胞因子如 IL-2 和 IL-12 的合成。它減少了小鼠 IL-18 和 HIV 抗原鼻腔免疫后誘導的顯著 CTL 反應和抗原特異性 IFN-γ 分泌細胞。

    FLT3LFMS 相關的酪氨酸激酶-3 配體 (Flt3L) 可刺激 T 細胞、B 細胞、NK 細胞和 DC 等各種血細胞祖細胞的增殖和分化。 OVA 特異性粘膜和血漿免疫反應由 OVA 的鼻腔給藥引起。與單獨的 OVA 相比,質粒編碼的小鼠 Flt3L 傾向于表現出 Th2 型免疫反應。

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